Zentalis在摩根士丹利会议上阐述azenosertib推进计划

2026年9月14日（星期一），Zentalis制药（ZNTL）借助摩根士丹利第24届年度全球医疗健康大会，就其晚期癌症候选药物azenosertib发布了一份清晰的推进计划。公司重点阐述了该药物在铂耐药卵巢癌领域的发展路径，同时也坦承了药物研发过程中的常见风险，包括关键试验的完成、商业基础的建立以及医保报销的落实。

核心要点

• Zentalis首要押注azenosertib在铂耐药卵巢癌领域的应用，目标患者群体为Cyclin E1蛋白高表达人群。
• 公司表示，多项研究的临床数据持续显示，客观缓解率超过30%，缓解持续时间超过五个月。
• FDA对公司的试验设计、400毫克剂量方案以及新增队列（以反映真实世界治疗模式）均给予了支持。
• Zentalis表示，其现有现金储备加上2024年8月完成的融资，可支撑公司运营至2028年上半年。
• 在卵巢癌之外，公司也在探索早线联合用药及其他肿瘤类型，但这些计划目前仍属次要方向。

临床战略聚焦azenosertib

首席执行官Julie Eastland表示，Zentalis将战略重心集中于azenosertib——一种WEE1抑制剂口服小分子药物，主攻铂耐药卵巢癌。公司瞄准Cyclin E1高表达患者群体，认为该生物标志物能够识别出具有高度未满足医疗需求的患者。

• Eastland表示，约50%的铂耐药卵巢癌患者在筛查中呈现Cyclin E1蛋白高表达阳性。
• 据公司估算，这一群体在美国、欧盟五国、英国及日本合计约有2万名患者。
• Zentalis指出，目前尚无任何靶向疗法获批用于该生物标志物筛选人群。
• 公司将azenosertib定位为非化疗选择，适用于那些往往已因既往治疗（包括神经病变和脱发等毒副作用）而积累了大量毒性负担的患者。

首席医疗官Ingmar Bruns表示，该药物与标准化疗的差异化优势在于：其为口服制剂，并采用"五天用药、两天停药"的给药方案，该方案已在逾1,000名患者中经过优化完善。

• Bruns表示，与化疗相比，该方案的血细胞减少症（尤其是中性粒细胞减少症）发生率更低。
• 他还指出，该药物的胃肠道毒性较低，疲劳感也在可控范围内。
• 公司表示，该给药方案在保持相对较高给药强度的同时，也改善了患者的耐受性。

关键试验项目与监管路径

Zentalis概述了支撑其监管策略的两项主要研究：DENALI第2部分和ASPENOVA。公司表示，DENALI项目旨在支持在美国获得加速批准，而ASPENOVA则旨在同时支持加速批准和全球完全批准。

• DENALI采用无缝设计，由第2A、2B和2C部分共同构成整合分析，以支持加速批准申请。
• 第2A部分对300毫克与400毫克剂量进行了比较，目前已完成入组。
• 第2B部分为扩展队列，同样已完成入组。
• 第2C部分新增设立，旨在反映真实世界治疗模式（包括既往紫杉烷暴露情况），目前仍在入组中。
• 公司表示，主要终点为客观缓解率，缓解持续时间为关键次要终点。

Zentalis表示，DENALI的数据读出时间已调整至2025年上半年，以便为第2C部分的入组和随访留出充足时间。公司强调，此次延期是为了进一步完善申报资料，而非意味着研发出现挫折。

ASPENOVA是一项纳入420名患者的随机对照试验，按1:1比例将患者随机分配至azenosertib组或研究者选择的单药化疗组，化疗方案包括紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素、吉西他滨和拓扑替康。

• 公司表示，ASPENOVA正在按预期进行入组。
• 该研究设计为全球性研究，对照组采用适合国际市场的标准化疗方案。
• Zentalis表示，若试验成功，该研究将支持在美国以外市场获得更广泛的批准。

临床数据呈现持续一致的疗效

管理层表示，azenosertib在DENALI 1B、MAMMOTH和ZN-c3-001等多项研究中均呈现出一致的疗效特征。公司认为，这些数据已达到其预期的加速批准监管门槛。

• 在所引用的各项研究中，客观缓解率持续超过30%。
• 缓解持续时间持续超过五个月。
• 公司表示，尽管各试验中患者既往治疗暴露情况差异显著，上述结果仍保持稳定。
• ZN-c3-001纳入了既往接受过1至13线治疗的患者。
• MAMMOTH纳入了既往接受过1至9线治疗的患者。
• DENALI 1B纳入了既往接受过1至5线治疗的患者。

Bruns表示，最终选择"五天用药、两天停药"方案中的400毫克剂量，是因为其疗效优于300毫克，而两者的耐受性总体上相当。

• 公司表示，第2A部分的停药率约为第1B部分的一半。
• 在DENALI数据集中，未观察到5级治疗相关不良事件。
• Zentalis表示，选择400毫克剂量的依据是疗效，而非安全性方面的顾虑。

与FDA的高度协同是核心信息

Zentalis在会议上多次强调，其研发计划已与FDA进行了深入沟通。公司表示，监管机构已确认DENALI的整体设计、400毫克剂量方案以及第2C部分的新增设立。

• 据管理层介绍，FDA表示400毫克剂量是正确且唯一明确的选择。
• 监管机构也接受了将第2A、2B和2C部分进行整合分析以支持加速批准的方案。
• Zentalis表示，已向FDA提交了一份信息修正文件，其中包含第2A部分的剂量比较数据。
• 公司将FDA描述为一贯可靠、具有合作精神的合作伙伴。
• 管理层表示，同一批审评人员自始至终参与了整个研发过程。

公司表示，加速批准申请的核心依据在于：客观缓解率超过30%、缓解持续时间超过五个月的支持性数据，以及DENALI第2部分中前瞻性生物标志物验证这一申报资料的关键组成部分。

财务状况与资金使用

Zentalis表示，其资产负债表为公司提供了充足的时间窗口，可在无即时融资压力的情况下实现重要里程碑。公司报告称，截至2024年第二季度末，现金储备为$1.75亿，并于2024年8月额外募集了$9,260万。

• 公司表示，合并后的资本可支撑公司运营至2028年上半年。
• 这比预期中2025年上半年的DENALI数据读出时间约晚一年。
• Zentalis表示，此次融资也引入了知名度高、支持力度强的新投资者进入其股权结构。
• 管理层将其支出计划描述为分阶段推进，较重的商业化投入将推迟至关键数据出炉后再行部署。

公司表示，现有资金主要用于商业化前期准备工作、ASPENOVA入组以及延长资金跑道。管理层表示，这一策略使Zentalis能够在数据明朗之前做好准备，同时避免过早进行全面的商业化押注。

商业化准备与市场准入

Zentalis表示，公司已开始为可能的产品上市奠定基础。Sarah Kelly已加入公司，出任商业化负责人，公司目前正专注于市场调研、医生及病理学家教育、伴随诊断开发以及定价策略等工作。

• 公司表示，将在azenosertib获批的同时申请伴随诊断。
• 公司也正与支付方积极沟通，就医保报销和药物可及性进行研究。
• 管理层表示，FDA批准后，医疗保险报销是近期优先事项。
• 全球定价问题则属于后续议题，与整体批准路径的关联更为紧密，而非仅与初始美国申报挂钩。

Eastland表示，公司正以审慎的态度推进支出和上市规划，若数据支持获批，届时将加大商业化投入力度。

卵巢癌以外的未来展望

尽管卵巢癌仍是主要聚焦方向，Zentalis表示也在探索其他适应症。公司介绍了一项概念验证研究，旨在探索azenosertib联合贝伐珠单抗用于二线维持治疗卵巢癌的方案。

• 该研究针对一线治疗中PARP抑制剂治疗后进展的患者。
• 主要目标是评估安全性。
• 次要目标是探索额外的疗效活性及改善无进展生存期的可能性。
• Zentalis表示，该数据有望支持向更广泛的一线及二线卵巢癌适应症扩展。

在卵巢癌之外，公司还指出了三阴性乳腺癌领域的临床前研究进展——在患者来源异种移植模型中，azenosertib与抗体偶联药物（ADC）联用以及与紫杉醇单药联用均显示出获益。公司还将HPV相关疾病视为一个值得关注的机会，原因在于该类疾病中p53突变较为普遍。

• 管理层表示，卵巢癌之后的下一个适应症决策预计将于近期公布。
• 公司表示将以生物学机制为导向指引相关决策。
• 公司还表示，对能够产生复制压力的联合用药伙伴抱有兴趣，包括ADC和拓扑异构酶I（Topo1）载荷类药物。
• Zentalis表示，倾向于从其妇科肿瘤学基础出发，向邻近领域拓展，以便更好地支撑商业化布局。

问答环节要点

在问答环节，管理层多次回归同一核心主题：与化疗的差异化优势、对剂量选择的信心，以及生物标志物策略的重要性。

• 在卵巢癌市场方面，Bruns表示，该领域正朝着靶向疗法和生物标志物筛选人群的方向演进，这一趋势有利于azenosertib的市场定位。
• 在耐受性方面，他表示，该口服药物较低的血细胞减少症和胃肠道副作用使其有别于化疗。
• 在400毫克剂量方面，公司表示，该选择基于疗效考量，而300毫克与400毫克在安全性和耐受性方面总体相近。
• 在第2C部分方面，Bruns表示，从机制角度看，没有理由预期既往接受过紫杉烷治疗的患者会有更差的疗效表现。
• 在加速批准门槛方面，管理层表示，公司持续达到缓解率阈值，并拥有支持性的持久性数据。
• 在人工智能方面，公司表示正谨慎地将该技术应用于临床研发、医学写作及日常工作，并注重安全性和验证。
• 在中国源头创新及业务拓展方面，管理层表示看到了相关机遇，但目前受制于资金规模。
• 在关税和政策方面，公司表示正密切关注相关动态，但目前尚未看到重大实质性影响。

结语

Zentalis带着稳步推进的信号离开了本次会议：核心项目方向明确、与FDA的沟通持续顺畅、现金储备充足以静待下一重大数据读出。读者可参阅下方完整会议记录以获取更多详细信息。

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