2026年11月10日（星期二），Septerna（SEPN）在第三届古根海姆医疗健康创新大会上，全面介绍了其围绕G蛋白偶联受体（GPCR）构建的药物研发管线。管理层表示，公司拥有差异化的药物发现平台，且现金储备充足，足以支撑多个临床里程碑的推进。不过，作为早期生物技术公司，Septerna同样面临早期药物开发的常见风险，以及在患者中验证研发项目的挑战。
核心要点
- Septerna表示，公司从零开始构建了一条专注于GPCR的研发管线，涵盖内分泌学和免疫学领域的四个项目。
- 公司主导项目SEP-479针对甲状旁腺功能减退症，目前处于I期临床阶段，数据预计于2027年第一季度公布。
- SEP-204是公司新宣布的促甲状腺激素受体项目，适应症为Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）和甲状腺眼病，预计于2027年第一季度进入临床阶段。
- Septerna披露，截至第三季度末，公司持有逾$5.65亿现金，并表示该资金可支撑运营至少至2029年中期，且不包含来自诺和诺德公司的潜在里程碑付款。
- 管理层强调，口服小分子药物有望拓展治疗的适用范围，进入目前主要依赖注射剂、抗体或传统标准疗法的市场。
战略：专注GPCR的研发平台
首席执行官Jeff Finer表示，Septerna自成立之初便将研发方向"完全聚焦于GPCR"，并开创了"一种全新的GPCR药物发现方式"。他表示，该平台已迅速孵化出一个令公司充满信心的产品组合。
公司的研发策略围绕GPCR领域的两大核心机遇展开：
- 针对肽类GPCR的小分子激动剂——此类靶点历来难以成药。
- 针对GPCR靶点的变构调节剂——可提供调控受体活性的差异化途径。
管理层表示，公司在选择靶点时，优先考虑生物学已经过验证、且早期人体研究能够产生有意义信号的领域，以便在深入开发之前借助这些信号降低研发风险。
财务状况
首席财务官Gil Labrucherie表示，Septerna第三季度末持有逾$5.65亿现金，可支撑公司运营至少至2029年中期。
他还表示，上述现金储备足以支持公司整条研发管线推进至大会所讨论的各项临床催化剂节点，且该估算未纳入未来可能来自诺和诺德公司合作的里程碑付款。
主要财务数据如下：
- 现金及等价物：第三季度末逾$5.65亿。
- 资金储备期：至少至2029年中期。
- 资金覆盖范围：足以支撑整条管线推进至2027年多个重要节点。
- 额外上行空间：来自诺和诺德公司的潜在里程碑付款未计入现有资金储备估算。
运营进展
Septerna表示，公司以资本高效模式构建研发管线，通过精选靶点，以相对较少的项目数量实现广泛的商业潜力。
管理层重点介绍了四个研发项目：
- SEP-479：甲状旁腺激素受体激动剂，适应症为甲状旁腺功能减退症。
- SEP-204：促甲状腺激素受体负变构调节剂，适应症为Graves病和甲状腺眼病。
- SEP-631：MRGPRX2负变构调节剂，针对肥大细胞相关适应症。
- 骨质疏松症项目：基于短效PTH1R激动剂，支持脉冲式给药。
公司还表示，与诺和诺德公司的合作仍在积极推进中，涵盖五个靶点和四个并行项目。管理层将该合作描述为进展顺利，并表示这进一步验证了公司平台的价值。
SEP-479：甲状旁腺功能减退症主导项目
SEP-479目前正在澳大利亚对健康志愿者开展I期临床试验，采用标准的单次递增剂量和多次递增剂量设计。公司表示，多次给药阶段已延长至14天，以更接近稳态给药条件。
管理层表示，该化合物预计半衰期为三至四天，有望实现全天覆盖并将峰谷波动控制在较低水平。Finer表示，公司有意选择长半衰期，正是为了实现"全天覆盖"以及"日间峰谷波动极低"的目标。
猴子临床前研究显示出预期的内分泌反馈模式，包括内源性甲状旁腺激素水平降低和血钙水平升高。Septerna预计将于2027年第一季度公布I期数据，主要观察指标包括：
- 内源性PTH抑制约50%。
- 血清钙升高约0.3至0.5 mg/dL。
管理层表示，慢性毒理学研究已启动，以支持未来II期开放标签延伸研究。公司计划在I期数据读出后，于2027年下半年启动II期研究，预计设置两至三个起始剂量队列，以确定最佳起始剂量和剂量滴定方案。
Septerna还表示，正在开发定量系统药理学模型，以辅助剂量预测和患者管理。公司预计最终剂量范围可容纳于合理的每日一次片剂规格中，但可能需要多种剂量强度，类似于YORVIPATH已获批的八种剂量规格。
首席运营官Liz Bhatt表示，口服治疗方式至关重要，因为甲状旁腺功能减退症是一种终身性疾病。她表示，理论上所有患者都应接受PTH替代治疗，而非单纯依赖钙剂和维生素D。她补充道，目前注射型PTH的使用主要局限于病情最为严重的患者，而口服选择有望惠及更广泛的人群，包括那些持续存在症状、服药负担较重，或在血钙控制尚可的情况下仍出现尿钙异常的患者。
SEP-204：针对Graves病和甲状腺眼病的新项目
Septerna在大会召开前一周才宣布SEP-204项目。该项目是一种促甲状腺激素受体（TSHR）负变构调节剂，旨在通过一种口服药物同时治疗Graves病和甲状腺眼病。
管理层表示，该分子的优化过程比公司其他项目更为漫长，因为需要同时满足药效、选择性和类药性等多项目标，部分早期化合物因预测人体剂量不够理想而被淘汰。
最终候选化合物对TSHR的选择性比相关的促卵泡激素受体和黄体生成素受体高出逾1,000倍。管理层表示，这一选择性尤为重要，因为Graves病患者中育龄女性占比较高。
临床前数据包括：
- 大鼠研究中使用Graves病患者来源的抗体，药物以剂量依赖方式使甲状腺激素水平恢复正常。
- 小鼠研究显示Graves病表型逆转，包括甲状腺组织变化，以及在慢性给药模型中眼球突出减轻。
- 管理层表示，高剂量下的疗效与阻断性抗体对照组相当。
Septerna表示，已在大鼠和犬中完成GLP毒理学研究，预计于2027年第一季度启动临床试验。管理层表示，预测人体半衰期为20至40天，有望支持持久给药。
公司看好该项目的广阔市场前景。针对Graves病，管理层表示，许多患者对抗甲状腺药物不耐受或治疗后复发，且相当一部分患者在五年后仍未能实现缓解。针对甲状腺眼病，Septerna表示，轻度病变目前缺乏有效治疗手段，而重度病例往往需要TEPEZZA等先进疗法。
SEP-631与肥大细胞治疗机遇
Septerna表示，SEP-631目前处于I期与II期之间。该项目是MRGPRX2的负变构调节剂，正在针对肥大细胞相关适应症进行评估。
管理层未公布新的时间节点，但表示公司将继续评估该资产的最佳开发路径。
骨质疏松症项目：第二条PTH研发路径
Septerna还介绍了一个处于早期发现阶段的骨质疏松症项目。与旨在长效激素替代的SEP-479不同，该项目采用短效PTH1R激动剂，以支持脉冲式给药。
管理层表示，该方案的合理性已由特立帕肽（teriparatide）所验证——这一疗法已在骨病领域验证了间歇给药的概念。公司还表示，近期SABRE计划的推出也改变了监管框架，允许以骨密度作为最终终点。
Septerna将该市场定位为规模庞大且仍未被充分满足——许多患者因现有治疗选择有限而未获治疗。公司表示，选择内部推进该项目，而非对外授权，与部分公司处理肠促胰素资产的方式有所不同。
市场展望与开发路径
管理层在多个场合将公司的工作定位为：以口服小分子药物替代或改进现有肽类或抗体疗法，从而在提升便利性和可及性的同时，精准作用于经生物学验证的靶点通路。
近期重要里程碑包括：
- 2027年第一季度：SEP-479 I期数据读出。
- 2027年第一季度：SEP-204启动临床试验。
- 2027年下半年：SEP-479针对甲状旁腺功能减退症患者启动II期研究。
Septerna表示，凭借充裕的现金储备、宽广的平台布局以及合作收入，公司具备持续推进研发管线的灵活性，无需面临即时融资压力。公司还表示，专注于早期人体信号检测的策略，有助于判断哪些项目最值得重点投入资源。
问答环节要点
在问答环节，管理层就公司的靶点选择策略及各项目背后的逻辑作出进一步阐述。
关于甲状旁腺功能减退症，Bhatt表示，公司认为口服疗法有望触达比现有注射剂市场更广泛的患者群体。她表示，许多患者病情相对稳定，不会出现急性发作，但仍存在症状和治疗负担，口服药物或可为这部分患者提供解决方案。
关于SEP-479，Finer表示，选择三至四天的半衰期是为了提供稳定的每日覆盖。他表示，公司预期I期研究将呈现支持后续开发的生物标志物变化，同时也承认健康志愿者研究无法完全复现疾病状态。
关于SEP-204，管理层表示，该项目的价值在于能够通过单一作用机制同时应对两种相关疾病。公司表示，口服小分子方案有望与现有抗甲状腺药物以及甲状腺眼病领域的先进生物制剂疗法形成竞争。
关于骨质疏松症，管理层表示，该项目与公司在PTH领域的专业积累高度契合，并受益于SABRE计划下更新的终点框架。公司表示，由于仍有大量患者未获治疗，市场机遇依然广阔。
关于诺和诺德公司合作，管理层表示，合作进展顺利，有望在公司现有现金储备之外创造额外价值。
总结
Septerna在本次大会上展现出一家资金充裕的生物技术公司形象，凭借专注的GPCR战略、多个近期临床催化剂，以及针对大型内分泌和免疫疾病的研发管线，彰显了其差异化竞争优势。
读者可参阅下方完整会议记录，获取本次大会的更多详细信息。
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