前两年因为新冠用药而大赚的辉瑞（PFE.US），在疫情结束后收入锐减，本来指望借助最近火热的减肥药赛道翻身，无奈最近的临床结果显示，其每日两次给药的丹格列酮（Danuglipron）能显著降低体重，但是不良副作用发生率很高，于是该公司决定终止研发。
受此消息拖累，辉瑞在公布有关公告当日的股价下挫5.12%。今年以来，辉瑞的股价累计下挫41.02%，市值仅1,632亿美元。
如果说，前两年新冠疫苗研发公司在资本市场大行其道，那么今年的热门赛道则为减肥药。
今年以来，诺和诺德（NVO.US）与礼来（LLY.US）凭借各自减肥药产品的强劲需求，股价累计大涨49.94%和61.22%，市值分别到达4,578亿美元和5,544亿美元。
当全球生活与经济恢复正常化后，人们对于肥胖的关注又再度上升，而诺和诺德与礼来新近商业化的减肥药，相对于过去的减肥药，在安全性方面似乎更有保障，再加上名人效应，一时间激发了对减肥药的需求。
资本市场亦然。
华尔街纷纷预期减肥药市场到2035年将达到500亿美元以上，高盛预计到2030年，该市场价值可达到1000亿美元，这正是诺和诺德与礼来股份获得追捧的资本原因。
但是，从辉瑞公告产品研发效果不佳后股价下挫这一事件，可以看出，要研发出一款成功的减肥产品并实现商业化不容易，可以想见为何实现减肥药商业化的诺和诺德与礼来能独得资本专宠。
减肥药的药用原理
一般而言，市面上的减肥药主要通过以下四种作用原理，来实现减重效果：
1）抑制食欲-通过用于大脑的摄食神经中枢来抑制食物对交感神经的刺激，降低食欲。
赛诺菲（SNY.US）的利莫那班（Rimonabant）就是一例。
CB1受体是负责摄食和食欲的生理调节系统组成部分，利莫那班是一种CB1受体拮抗药，通过阻断CB1受体来降低人类的食欲和对烟碱的依赖，可用于减肥和戒烟。
这款药物于2006年在欧盟批准上市，但后来有研究表明该款药物会增加精神方面的严重不良反应，产生抑郁和焦虑，因此于2008年下架。
然而，有意思的是，今年8月，诺和诺德宣布有条件以10.75亿美元现金收购Inversago，后者是一家开发基于CB1受体疗法的公司。
此次收购的Inversago包括该公司的主要开发资产INV-202，一种口服CB1反向激动剂。INV-202被设计用于优先阻断周围组织（如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺部）中的受体蛋白CB1, CB1在代谢和食欲调节中起着重要作用。INV-202在1b期试验中显示出具有减重潜力，目前正在进行糖尿病肾病(DKD)的2期试验。其他用于代谢和纤维化疾病的药物也正在开发中。诺和诺德计划研究INV-202治疗肥胖和肥胖相关并发症的潜力。
除了通过阻断CB1来抑制食欲外，还有其他产品具有类似的作用，例如西布曲明（sibutramine）和芬氟拉明（Fenfluramine）也是一款中枢神经抑制剂，具有兴奋、抑食等作用。
“曲美”和“诺美婷”的主要成分就是西布曲明（sibutramine），这款药物由雅培（ABT.US）推出，于1997年获批，但由于这一药物会增加严重心血管疾病和中风的风险，各国已于2010年下架这款药物，我国也在2010年下架。而根据其下架之前的销售数据，这款药物在2010年前三季的全球销售收入或仅80百万美元。
同类药物还包括芬特明（Adipex-P），会加重心力衰竭，已被药物管制。
由日本药厂卫材（Eisai）的减肥药Belviq，也在美国销售八年后，于2020年被FDA要求下架，原因是可能增加患癌风险，这款药于2012年获准在美国上市，2014年的销售表现达至顶峰，但在美国的销售收入也仅为49百万美元。
诺和诺德与礼来当前商业化的减肥药也属于这个类别，将在下文叙述。
2）促进新陈代谢——通过摄入激素加速蛋白质和脂肪的分解代谢，由于这类药物大多含有内分泌激素，容易造成人体内分泌失调，副作用大；
3）促进排泄——例如减肥茶，促进胃肠蠕动，减少人体对食物和热量的吸收；
4）抑制吸收，主要是通过物理方式阻止物质被小肠吸收，而直接排出体外，例如Xenical（赛尼可）。
罗氏制药推出的Xenical（赛尼可），学名Orlistata（中文奥利司他），也被称为“排油丸”，是罗氏药厂于1999年推出的产品，是非作用于中枢神经系统的肥胖症治疗用药。药理是通过抑制胃肠道的脂肪酶，使其不能将食物中的脂肪分解为游离脂肪酸，抑制脂肪的利用和吸收，促使脂肪排出体外。副作用包括失禁、肝衰竭等。
GLP-1成减肥主流
肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称，可以促进人体的胰岛素分泌（进餐后），从而达到降低血糖的目的，目前已知的肠促胰素主要由葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）。其中GIP在整个肠促胰素效应中占到三分之二，远高于GLP-1。GIP与GLP-1两者联合，或可让肠促胰素效应达到最大。
此外，GLP-1可抑制食欲并延迟胃排空，发挥控制体重的作用；而GIP还能通过中枢作用减少食物摄入来帮助控制体重，增强GLP-1的厌食作用。
诺和诺德的减肥药Wegovy，活性成分为司美格鲁肽（Semaglutide），就是一种GLP-1受体激动剂，于2021年6月在美国推出、2022年下半年在欧洲推出。
礼来的Zepbound是激活GIP（葡萄糖依赖性胰岛素性多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）激素受体的肥胖治疗药物。
Zepbound预计将于今年年底在美国上市，共有6种剂量（2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg)，定价为1,059.87美元，比用于减肥的司美格鲁肽（Semaglutide）2.4 mg注射剂低约20%。
由于礼来的Zepbound是GIP与GLP-1两者联合，可让肠促胰素效应达到最大，最近有研究数据显示礼来的减肥药要比诺和诺德的效果更佳。
事实上，Zepbound的活性成分tirzepatide（替尔泊肽）早就用于治疗2型糖尿病，礼来以Mounjaro之名于2022年5月上市。由于减肥药需求强劲，有不少用家使用替尔泊肽进行体重管理，现在的Zepbound只是获得了官方批准以体重管理的适应症上市正名而已。
见下图，从两家公司的减肥药走势可以看出，商业化后，这些产品带来的收入迅速攀升。2023年前三季，诺和诺德的减肥药收入或达到43.30亿美元，其中Wegovy的收入或有30.94亿 ，Saxenda减肥针收入或为12.35亿美元；礼来通常被替用作减肥药的Mounjaro（替尔泊肽）或约为29.58亿美元。
由于GLP-1作用显著，除了诺和诺德与礼来外，其他药企也纷纷研究胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素的分泌，并能够延缓胃排空，挺过中枢性的食欲抑制降低进食量，而达到降低血糖和减肥等效果，是糖尿病和肥胖症等代谢性疾病患者的重要治疗选择。
前文所述的辉瑞一日两次给药丹格列酮PF-06882961项目就是一例。
丹格列酮（Danuglipron）是辉瑞公司内部发现并开发的一种GLP-1RA药物。这种药旨在将血糖保持在健康水平，并通过增加胰岛素的释放量和降低释放到血液中的胰高血糖素的量来起作用。它还能减缓食物的消化，增加吃完后的饱腹感。
无奈因为副作用发生率太高，辉瑞不得不放弃这个项目。事实上，早在六个月前，辉瑞已经放弃了另一个GLP-1RA项目洛替列酮（lotiglipron），原因是1期的研究数据欠佳。
不过，辉瑞仍未完全放弃在减肥药赛道的努力，该公司表示未来丹格列酮（Danuglipron）的开发将集中在每日一次配方上，有关数据预计会在2024年上半年公布。
除此以外，2023年11月9日，阿斯利康（AZN.US）与中国生物制药公司诚益生物（Eccogene）就ECC5004达成独家许可协议，ECC5004是一种每日口服一次的GLP-1RA，用于治疗肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病。I期试验的初步结果显示，与安慰剂相比，ECC5004具有良好的耐受性，并且在测试的剂量水平上促进血糖和体重的降低。它们已被证明可以有效降低血红蛋白A1c (HbA1c)，促进体重减轻，并通过模拟激素GLP-1来降低心血管事件的风险。
根据协议条款，诚益生物将获得1.85亿美元的首期预付款。此外，诚益生物还将获得高达18.25亿美元的临床、监管和商业里程碑奖励，以及产品净销售额的分层收入。根据协议，阿斯利康被授予在除中国以外的所有地区独家开发和商业化诚益生物ECC5004小分子GLP-1RA的权利，在中国，诚益生物有权与阿斯利康在中国共同开发和共同商业化。
总结
从辉瑞终止两个减肥药研发项目以及过去众多失败与被下架的案例，可以看出，减肥药细分市场虽然“肥美”，但要实现成功上市和持续产生现金流并不容易，这正是Zepbound与Wegovy能够引发资本狂潮的原因。
相对于之前的产品，Zepbound与Wegovy效果更佳，而副作用相对更少，因此在这个需求巨大的市场大受欢迎。
随着礼来减肥药Zepbound的正式上市，减肥药市场在短期内将形成礼来与诺和诺德两家独大的形势。
不过，巨大的需求突显了产能不足的窘况，诺和诺德与礼来都表示要推动产能扩张，克服产量瓶颈问题。
与此同时，其医药同行也在虎视眈眈。纵使有之前的各种失败案例，但丰厚的利润、有待被填满的市场空间仍让众多药企锲而不舍地追赶，诺和诺德与礼来的优势未必能永远保持。